t-cure bioscience(以下简称t-cure)的亚太地区商务负责人朱逸博士告诉动脉网记者,今年对t-cure而言,是值得期待的一年。
t-cure成立于2014年,总部位于美国洛杉矶,公司专注于研发实体瘤tcr-t细胞疗法。2019年,t-cure的首个first-in-class tcr产品在美国获批ind后,顺利开始了ⅰ期临床试验。同时,据朱逸透露,公司另外的管线产品计划于今年年底向美国药监局申报第二个ind。
图:t-cure bioscience 美国总部落座于洛杉矶生物技术公司聚集区,细胞治疗新的中心区域
选择从tcr切入肿瘤免疫领域是基于团队在该领域多年的研究与建树,朱逸表示。
1997年,t-cure的ceo兼董事长曾钢博士毕业后来到nci(美国癌症研究所),师从细胞治疗开拓者steve rosenberg。在一位黑色素瘤病人的细胞治疗实验中,曾钢博士及团队首次利用t细胞克隆了著名的人实体肿瘤靶点ny-eso-1。
2002年,曾钢博士担任加州大学洛杉矶分校(ucla)教授,继续深入研究细胞免疫疗法。2014年,在律师朋友的帮助下,曾钢博士创立了t-cure,随后推出了t-cure独创的tcr筛选平台——isort平台。
至此,曾钢博士也是rosenberg教授45年来300多名学生中第二位细胞治疗企业创始人,另一位是kite pharma的创始人兼总裁arie belldegrun。
t-cure初创成员还包括另外两位前steve rosenberg实验室科学家英涵博士,nishimura博士,前拜尔制药高管gordon parry博士(目前全职担任药物研发高级副总)以及前ubs投行rutland baker先生(目前全职担任财务行政副总)。
图 :gang zeng和steve rosenberg合影
突破实体瘤的细胞疗法,制药巨头纷纷布局
细胞治疗是肿瘤免疫治疗的一个重要分支,car-t、tcr-t、til等细胞疗法也受到广泛关注。car-t疗法在血液瘤治疗领域已经展现了极佳的潜力。
随着fda陆续批准诺华的car-t药物kymriah以及kite pharma的car-t药物yescarta上市,国内药企也纷纷进军car-t治疗领域,多家企业拿下car-t临床批件。
同时,car-t疗法也受到海外企业的追捧,evaluate的报告显示,海外car-t疗法的临床研究有一百余个,90%以上的产品都处于ⅱ期甚至更早。
从市场来看,全球car-t赛道竞争十分激烈。在细胞疗法的另一方面,葛兰素史克、罗氏、礼来等制药巨头已悄然布局tcr-t赛道。
2019年1月,罗氏(genetech/roche)宣布与adaptive biotechnologies合作,总金额高达20亿美元。adaptive将使用其tcr发现和免疫分析平台trutcr来确定患者体内最佳的t细胞抗原受体,以便能够有效针对每位患者的个性化抗原进行治疗。
2016年,bluebird与德国生物科技公司medigene达成合作, medigene将利用其专有的tcr-t平台为bluebird筛选4个目标tcr管线,bluebird将获得相应tcr管线的独家授权,以及管线临床前以及临床开发权限。2018年,bluebird与medigene扩大了合作内容,将合作管线数量扩增到了6个,合作总金额高达15亿美元。
2015年5月,礼来与德国生物科技公司biontech就tcr/car研究达成合作,合作总金额高达3.6亿美元。
2018年,葛兰素史克(gsk)落实了与英国生物科技公司adaptimmune早先达成的战略合作和授权许可协议,以总价超过5亿美元获得了ny-eso-1项目gsk'794的独家研发和推广权。gsk'794已经获得了fda授予的孤儿药认定。gsk的首席科学官hal barron曾指出,gsk'794是第一种对实体瘤治疗显示出疗效的t细胞疗法。
图:t-cure bioscience美国总部室内场景图
从这些产业合作中我们看出,制药巨头更倾向与拥有tcr筛选平台的企业合作,开发针对特定肿瘤的tcr管线。“与20年前的兴起抗体筛选技术类似,tcr-t疗法需要通过在库中筛选合适的tcr,才能制备靶向特定肿瘤的tcr-t产品,我们也是全球极少数的可以实现直接筛选并验证肿瘤特异性的全人源tcr平台的公司之一。”朱逸表示。
isort平台——全人源、高通量tcr定向筛选平台
图:isort平台简易流程图
t细胞受体嵌合型t细胞技术(tcr-t)与嵌合抗原受体t细胞技术(car-t)的一个共同点在于,都是通过基因改造的手段提高t细胞对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。“从现有临床研究结果来看,car-t疗法使用传统抗体分子做工具,仅在血液瘤治疗中体现出不错的响应率,对于占肿瘤患者90%以上的实体瘤响应率并不理想。”朱逸表示。
“从原理上看,car-t通过识别肿瘤细胞膜表面抗原,从而靶向肿瘤细胞并定向消除。目前已发现并验证的肿瘤细胞表面抗原cd19、cd20、bcma等car-t靶点总计十余个,针对这些靶点的car-t临床研究却有百余个,市场竞争激烈,研发空间受限。而tcr-t识别的靶点是细胞内抗原,这种抗原是由人类主要组织相容性复合物(hla)与抗原多肽结合形成的一种多肽复合物。对比抗体领域,仅仅二十多年,针对十几个细胞表面抗原的抗体类药物就形成了1千多亿美金的市场。胞内肿瘤相关抗原超过一千种,利用tcr来识别这些潜在药物靶点为我们提供了丰富的想象空间,其成药性一旦被证明,将会对实体瘤领域有深远影响。国内仅有一项tcr研究获得临床批件,市场竞争小,研发空间广阔。这些胞内抗原可以通过抗原加工被提呈到肿瘤细胞表面,最后被tcr识别,从而靶向消除肿瘤细胞。”朱逸解释道。
2014年公司成立后,经过数年的研发,曾钢博士带领t-cure团队在2017年成功推出了独创的tcr筛选平台——isort平台。同年,t-cure获得君联资本a轮投资和2018年的a+轮投资。
isort平台拥有全人源、未经改造的tcr样本库,目前库存样本也在持续升级,可以实现针对实体肿瘤相关的抗原的定向、t细胞受体(tcr)的高通量筛选。
朱逸表示:“人体hla抗原有多种亚型,不同人群将表达不同亚型的hla抗原。由于isort平台可以定向、主动筛选tcr,即针对特定亚型的hla抗原与多肽结合形成的复合物来筛选可以靶向该抗原的tcr,因此,可以通过筛选不同亚型的hla抗原复合物,实现更为广泛的人群覆盖。ny-eso-1是近年来被关注较多的一种在多种肿瘤细胞内表达的——肿瘤-睾丸抗原(cta),在肿瘤免疫治疗中备受瞩目。以gsk的tcr管线gsk'794为例,该管线仅针对hla-a2的亚型,在美国,该亚型的适用人群覆盖率仅为40%。经isort平台筛选后,t-cure获得的数个ny-eso-1 tcr可适用于90%的ny-eso-1阳性肿瘤病人。但t-cure团队对tcr的研究优势并不局限于此。
在isort平台基础上,t-cure通过自主研发以及管线授权等方式,拥有针对多种实体肿瘤的包括first-in-class产品在内的近十个tcr管线,管线覆盖了肾癌,胃癌,食道癌,肝癌,肺癌,乳腺癌,大肠癌等多种实体瘤领域。
t-cure是一家具备国际化视野的细胞治疗公司,目前也在美国、中国、韩国、日本,欧洲和澳大利亚积极寻求大型药企的战略合作,应用公司的isort平台帮助筛选针对特异性肿瘤抗原的tcr,通过“license out”的形式授权给药企,或通过共同开发推进管线。其中,中国将是t-cure产业化落地的主战场。
t-cure正在寻求b轮融资,用于推进临床i期管线,以及其他在研tcr管线的ind申报。同时,公司也在中国积极寻求和洽谈战略合作伙伴,设立合资公司,并将其作为产业化中心,共同推进tcr管线在中国的的临床开发、产品申报、药物生产等工作落地。为中国的癌症患者提供更多更好的治疗手段。
文 |曹弦
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