最发表在《分子大脑》(m b)上的一篇文章探讨了帕金森病中的胃饥饿素缺陷。通过使用含有park基因突变的疾病特异性诱导多能干细胞(psc)研究人员揭示了饥饿素受体可能是该疾病潜在的新的治疗靶点。这样说来，宏基因组的作用不止一点，相反，还有很大的发挥空间。
什么是胃饥饿素?为什么它很重要?
帕金森病的特征是运动协调区域内多巴胺能神经的缺失主要导致运动障碍。生长素作为生长激素促分泌受体(ghsr)的配体在激活多巴胺能神经方面发挥作用。ghsr存在于全身但也可以在大脑中少量发现尤其是在黑质致密部(sn)。
胃饥饿素激活的sn多巴胺能神经进入基底神经节的一个区域称为纹状体。这个区域在运动行动和计划中扮演着核心角色与其他大脑区域进行交流包括丘脑丘脑将这些运动信号传递到皮层中与运动产生和协调有关的区域。
sn中多巴胺神经的激活导致中脑酪氨酸羟化酶的增加从而增加纹状体中多巴胺的周转。
与大脑其他部位相比在sn中发现了更多的ghsr和酪氨酸羟化酶共同表达神经。这些丢失的神经主要投射到sn中影响其对基底神经节运动协调的影响。
这项研究做了什么?
为了研究帕金森病患者胃饥饿素的变化成田教授等人从帕金森病患者的皮肤细胞中产生了特定于疾病的多巴胺能神经而帕金森病是由park基因的基因突变引起的。这允许在人类相关模型中再现疾病因为疾病表型保留在生成的神经中。
他们发现ghs受体的rna水平和蛋白表达显著降低无论是在患者样本中产生的疾病特异性psc中还是在使用crisprc技术引入park基因突变的体内产生的psc中。
为了研究大脑ghsr功能的直接抑制是否会影响运动协调研究人员在正常小鼠模型中进行了体内评估。这些小鼠的大脑中注射了ghsr激动剂([d-]-ghrp-)。这导致了剂量依赖的运动协调障碍表现为减少了小鼠在旋转台试验中停留的时间。
这一证据以及在psc中发现的ghsr的下调表明由神经丢失引起的sn中ghsr活性的缺失可能是帕金森病症状发展的一部分。
但这将如何暗示帕金森患者的未来呢?
尽管需要进一步的分析来明确park突变如何影响ghsr表达但很明显多巴胺能神经中g受体的下调在神经的初始功能障碍中发挥了作用导致帕金森病中出现的运动功能障碍。
对这种生化变化的识别可以为帕金森患者提供另一种治疗靶点。g及其通路作为一种治疗途径的使用得到了以往研究的支持这些研究表明由于g具有神经保护功能它可以抑制小鼠sn和纹状体中多巴胺细胞的丢失。