肝癌是全球第四大癌症死因，每年有逾80万人确诊，一半以上在中国。目前，晚期肝癌真正有效的疗法很少(死亡率接近于发病率)，预防尤为重要。近日《肝脏病学杂志》发表的一项新研究表明，主动运动有助于预防最常见的肝癌——肝细胞癌。医学编译http://www.mebis.cn/相关问题，可以到美必思医学编译，专业的期刊发表网站。
研究人员通过人口数据发现，经常锻炼的人患肝癌的几率较低。通过动物实验，他们证实了运动可阻止与肥胖和2型糖尿病相关的脂肪肝小鼠肝癌的发展。
他们通过研究揭示了背后的机制。原来，运动预防肝癌是通过分子信号通路起作用的，其中两种通路发挥了重要作用——抑癌基因tp53和应激活化蛋白激酶jnk1。他们证明，运动可激活p53，这对细胞周期抑制剂p27的调节很重要，能阻止那些注定会癌变的细胞持续生长。
今天，我们来认识一下这个重要的抑癌基因tp53。
“细胞守护者”——抑癌基因tp53
tp53通过暂停g1细胞周期检查点的细胞分裂，来保护基因组的完整性，从而实现dna 修复。另外，当dna复制的保真度受突变或毒性威胁时，tp53会触发细胞凋亡。
在好医友接到的众多肝癌患者中，相当一部分患者的基因检测显示携带tp53功能丧失性突变，这种有害突变会导致基因组不稳定，使正常的细胞死亡途径受损。
tp53分布：多种调节因子控制p53的活性(顶部)，而p53又控制了许多不同的生物过程(底部)。每个节点代表一个基因，每一行代表一个相互作用。直接p53输入用蓝线表示，直接p53输出用红线表示。值得注意的是，p53通过激活多个靶基因来控制效应过程。下游路径高度互联(灰色线)。交互被注释为正(箭头)、负(t形条)或修改(实心圆)。
卡斯特罗博士出席中美远程会诊
对此，曾多次获评“美国顶级医生”的好医友医疗网美国肿瘤学专家迈克尔·卡斯特罗(michael castro)博士解释说，由于tp53突变会阻碍dna修复，因此破坏dna或进一步挑战dna修复的治疗，可能特别有效。其中包括铂类化疗(如奥沙利铂)、parp抑制剂(如奥拉帕尼)、以及atm和atr抑制剂。
在癌症进展时，可考虑与tp53相关的几种解决方案。
1、wee1激酶抑制剂adavosertib (azd1775)
adavosertib是wee1激酶(ic50:5.2nmol/l)的一种选择性小分子抑制剂，可抑制cdc2tyr 15的磷酸化，并可抑制多种p53缺陷肿瘤细胞系中的wee1活性。通过阻断wee1，adavosertib诱导g2检查点逃逸，从而增强dna损伤剂和或放疗的凋亡效应。从本质上讲，adavosertib通过使细胞再次失去修复含铂dna加合物的机会来逆转铂耐药性。
2、在研新药apr-246
新药apr-246是tp53突变的另一个潜在研究药物。它是一种前体药物，可转化为活性化合物亚甲基奎宁(mq)。mq是一种michael受体，它与突变体tp53中的半胱氨酸残基结合，恢复其野生型构象并重新建立肿瘤抑制功能。在铂难治性上皮性卵巢癌的研究中，apr-246完全恢复了顺铂和阿霉素对p53突变耐药卵巢癌细胞的敏感性，与化疗药物tp53恢复剂产生了很强的协同作用。
3、基因疗法
基因疗法是治疗tp53缺陷性癌症的另一种策略。sgt-53是一种阳离子脂质体复合物，将正常人野生型tp53基因序列包埋在质粒骨架中。这种复合物已被证明能将tp53 cdna传递给肿瘤细胞。p53 cdna序列的引入有望恢复wtp53在凋亡途径中的功能。
4、在研药物kevetrin (hydrochloride)
大多数癌细胞保留一个正常的tp53拷贝。在这种情况下，在研药物kevetrin (hydrochloride)似乎能稳定野生型p53蛋白，并可能增加tp53基因表达并恢复正常的细胞死亡，即tp53突变细胞的凋亡。通过激活p53，kevetrin诱导p21的表达并充当细胞周期进程的抑制剂。活化的p53诱导puma表达以启动细胞凋亡。除激活p53外，kevetrin还通过降低cdk1和cdc25并增加wee-1调节蛋白诱导细胞周期阻滞的g2/m期。
支招：如何预防tp53基因突变?
tp53基因被视为“细胞守护者”和“致癌基因的警察”，有研究表明，一些环境和饮食因素会直接导致tp53基因的突变：
·食物中的黄曲霉素b1，尤其是发霉的食物。
·乙肝病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到tp53的变化。
·非黑色素瘤皮肤癌的tp53基因突变与紫外线接触有关。
·吸烟可引起tp53突变，与肺癌的发生相关。
因此，如果我们能在生活中减少以上刺激tp53突变的因素，就能好好保护tp53基因，一定程度上预防癌症的发生。