骨髓增生异常综合征mds起源于造血干细胞是一种最常见的血液系统恶性肿瘤性疾患。该病主要发生于老人群随着我国人口老龄化的加剧患病人数急剧增多。国际流行病学数据表明岁以上人群中mds的发病率可达。基于这个原因，可以推测伴随诊断的市场反馈会越来越好，也正是其能够发展起来的重要原因之一。
中国医学科学院血液病医院教授肖志坚与美国辛辛那提儿童医院医学中心教授黄刚共同带领的科研团队发现在mds患者中低氧诱导因子ahifa是连接mds相关基因突变与该病的桥梁也就是说hifa是mds发生的关键分子相关研究结果发表于《癌症发现》。
既往研究利用二代测序的方法已发现mds患者中存在~种mds相关的基因突变涉及到染色质修饰酶、rna剪切、粘连蛋白复合体、代谢酶等基因与造血干细胞自我更新、生存、分化相关。由这些基因突变导致的分子学改变差异大如何致使mds发生目机制尚不清楚。
但是考虑到mds患者有共同的特征即无效造血及一系或多系病态造血因此我们推断mds患者造血干细胞体细胞可能存在共同的异常通路针对这条共同通路的靶向治疗有望使大多数mds患者获益。肖志坚告诉《中国科学报》记者。
研究团队首先通过转录组学和表观基因组学分析在带有不同基因突变的mds患者的骨髓细胞中发现了hifa是共同作用分子。随后研究人员构建了一系列携带不同mds常见基因突变的转基因小鼠模型进一步证实了hifa功能异常在mds发生中发挥着核心作用。
此外通过基因敲除hifa基因或用抑制剂抑制hifa活性都能逆转转基因小鼠模型mds的相关临床表征。逆转率达到所有小鼠mds的表征都得到了改善小鼠生存期显著延长。黄刚说。
国际mds研究基金会主席s d n评价此研究是一项突破性的研究进展揭示了mds发病殊途同归的原理是生物学研究步入后基因组时代的一个标志对治疗mds疾病具有重要意义。
hifa是一个转录因子在细胞对缺氧的适应、血管生成方面起重要调节作用。来研究发现hifa不仅在缺氧状态下被激活在氧正常情况下也能被激活在正常造血干细胞调节、肿瘤发展中起重要作用并且广泛参与天然免疫和适应性免疫反应的调节。
mds患者的造血干细胞和造血体细胞存在自我更新、分化的异常与系统性炎症和免疫激活相关。因此该团队认为hifa信号通路可能在mds中发挥重要作用。
研究人员发现大部分mds患者骨髓细胞中hifa蛋白水平升高且与患者的基因突变类型不相关。mds患者常出现dnmta、tet等基因突变dnmta、tet基因敲除及杂合突变的转基因小鼠造血干细胞内hifa蛋白水平均显著升高。
为了确定hifa激活是否足够导致mds表型的出现研究人员构建了特异性在造血细胞持续激活hifa的转基因小鼠模型该转基因动物的造血干细胞hifa蛋白水平模拟了病理生理状态下的hifa的水平。最后发现小鼠在~个逐渐出现白细胞减少、大细胞贫血、脾大、骨髓多系病态造血、小巨核、多个分裂核的巨核细胞与mds患者的表型类似。
肖志坚说：我们通过全面的、无偏倚的基因组学、转录组学实验发现mds相关基因突变导致了hifa激活hifa信号激活影响下游基因的表达使细胞代谢产生异常从而引发mds。因而证实了hifa信号通路激活是mds发生的共同机制。
据介绍根据中国目的人口数据及龄结构推算全国每约有万mds新发病例。然而现今常规的治疗手段无法治愈mdsmds仍是目难以攻克的疑难肿瘤之一。
mds是以病态造血和高风险向急性髓系白血病转化为特征的异质性疾病约的mds患者会发展为白血病~的患者死于血细胞减少引起的感染或出血。
目mds临床治疗方法主要有造血干细胞移植、输血及药物治疗。其中造血干细胞移植可使~的mds患者实现治愈。mds药物主要有免疫调节药物来那度胺以及表观遗传治疗药物阿扎胞苷和地西他滨可使患者生存期达到个。还有针对mds个别基因的靶向药治疗效果并不理想。肖志坚说。
本次研究结果表明以hifa为靶点的治疗有望成为mds患者新的治疗策略。考虑到目大多数的hifa小分子抑制物不适用于mds患者且副作用大。因此研发hifa特异性靶向药物将是他们接下来主攻的新课题。
黄刚向记者介绍目研究组正尝试研究小分子rna、中药单药或有效提取物希望能从中找到抑制hifa的成分以期达到治疗甚至预防mds疾病的效果。