1. 项目名称
多利培南及粉针剂
英文名称：doripenem
商品名称：finibax
化学结构
2. 注册类别
化药3.1 类
3. 适应症
碳青酶烯类新广谱抗生素，抗细菌感染
4 规格
干粉，无菌分装。250mg/支、500mg/支
5.药理作用
多尼培南（doripenem）为日本盐也义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。
多尼培南的抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins,pbps）结合抑制细菌细胞壁合成。本品与s. aureus、 e. coli、 p. aeruginosa及其他敏感菌pbps具有极高的亲和力。多尼培南对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（esbls）。多尼培南对人脱氢肽酶（dhp-1）稳定，在体内不被dhp-1水解，可单独使用。
多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性。总体上多尼培南的抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及ertapenem相当。但多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。体外研究显示：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与伊米培南相当，mic90值为0.5mg/ml或更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及moraxellacatarrhalis菌科细菌具有很高的活性，mic90值为0.032~0.5mg/ml；对伊米培南耐药pseudomonasaeruginosa菌也有较好的抗菌作用，mic90值为8mg/ml，强于meropenem, biapenem,cefpirome, and ceftazidime；多尼培南对ceftazidime-, ciprofloxacin-, andgentamicin耐药菌也有很好的抗菌效果。多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用，mic50和mic90分别为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有良好的治疗作用，提示多尼培南应用于临床妇科及产科的前景。
6.市场前景
据估计，全球医院抗生素市场每年超过80亿美元，而全球每年碳青酶烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青酶烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。根据市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求，到2006年，碳青酶烯类药物的市场将增加50%。因此碳青酶烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。
随着碳青酶烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生，特别是在日本情况日趋严重；并且由于第一代碳青酶烯药物在体内易被dhp-1水解，因此需要与dhp-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用肌理研究表明碳青酶烯类药物通过与pbps结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高pbps亲和力以及dhp-1抗性的碳青酶烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有pbpss亲和力强、抗菌活性高、对dhp-1稳定的特点，因此推测多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。
在我国，在国家经济贸易委员会统计年报数据中，碳青霉烯类抗生素由于在我国应用时间较短，所以产能产量数据不能详细统计到，但是通过国内医院近几年的用药情况亦可推知，碳青霉烯类抗生素的发展势头迅猛，其购药金额不仅呈直线递增趋势，且在抗感染药物购药金额中的比例走势亦是逐年上扬，可谓发展风头正劲，且必将在未来的抗生素市场上备受瞩目。随着国内开发环境的成熟，开发力度的加大，抗菌谱广、抗菌活性强的碳青霉烯类抗生素势必会在抗感染用药市场不断扩大和拓展其自身的市场空间。
7.知识产权情况
化合物核心专利为us5317016，ep0528678，在中国没有申请专利，但盐野义制药株式会社在中国申请了以下专利：
(1) 多尼培南一种制备方法、及中间体制备方法和反应方法，这部分专利权在2012或2013年到期。根据药品注册管理办法规定在2010年8月21号开始可以进行申报，加上注册前研发时间，从专利角度考虑，实际上目前我们就可以应用zl92111069.3和zl95104834.1的技术；多尼培南中间体反应方法2个专利zl93103439.6和zl2021在2013年2月20号到期，对公司开发此产品影响也不会太大
（2）多尼培南四种晶体及其制备方法专利，分别在2015年和2021到期。盐野义制药株式会社在中国申请的2个多尼培南晶体专利中涉及4种晶体，2个专利分别在2015年和2021年到期，保护期还剩较长时间的专利，需要在开发时进行规避。
8原料药工艺路线及研究情况
打通工艺路线；
基本完成中试工艺研究，可以提供符合要求数量申报样品；对中间体建立了质控标准；
基本完成质量研究工作，结合自身工艺及产品情况建立了质量标准；
以多利培南侧链（sidechain）为起始原料，脱除乙酰基后，直接与培南关键中间体map对接。氢化脱保护、精制后，得到多利培南。
该方法工艺路线简单，操作条件温和，适合产业化需求。
9.原料药工艺路线及研究情况
制剂：本品制剂为无菌分装，已初步完成相应工艺参数考察。
北京凯瑞科德药物技术研究有限公司
高月
15233650503