1. 项目名称
米铂原料+片剂
英文名：miriplatin hydrate
商品名：miripla®
2. 注册类别
化药3.1类
3. 适应症
用于肝细胞癌。
4. 规格
70mg/瓶
5. 药理作用
利用内移植鼠肝癌细胞株ah109a 或人肝癌细胞株li-7的鼠移植肝癌模型，评价本品混悬液在体内对癌细胞增殖的抑制作用。结果显示，本品混悬液以剂量相关方式抑制癌细胞增殖，且当混悬液中的本品为20mg / ml 时肿瘤细胞增殖率明显降低。本品混悬液单剂量给药，对同一肝癌模型也呈剂量相关地抗肿瘤作用。
本品是溶于专用碘化子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与dna结合，通过阻止dna 合成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。
6. 国内外有关该品研究现状或生产使用情况
miriplatin hydrate是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年10 月16日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。本品专用混悬液已于同年8 月20 日获得批准。2010 年1 月20日，miriplatin hydrate 及其专用混悬液同时上市销售。
肝细胞癌的发病特点多为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持续感染导致慢性肝炎、肝硬化而最终发展为肝细胞癌。临床上通常采用切除、移植等外科手术治疗；射频消融术、经皮微波凝固疗法、经皮无水乙醇注射疗法等内科局部治疗；经导管肝动脉化疗栓塞术（tace）、经导管的动脉灌注治疗；全身化疗。其中，tace尽管只在无法实施外科手术或内科局部治疗
的时候才使用，但在首次治疗中的比例却为29.6％，在肝内复发治疗中占53.3％，其重要地位可见一斑。tace是将抗癌药物与碘化子油的混合物从肝动脉内注入病灶，同时注入明胶海绵等栓塞物质堵塞动脉，切断动脉血流，达到致肿瘤坏死的目的。用于tace的抗癌药物有、盐酸、丝裂霉素、顺铂、净司他丁斯酯等。其中，铂类抗癌药物顺铂因其高效抗癌活性与广谱抗癌效果而被广泛使用，对肝细胞癌也表现出良好的临床效果，但其水溶性的特点使得它利用碘化子油为载体的物理稳定性受到严重影响；净司他丁斯酯是唯一作为以碘化子油脂肪酸乙酯（ethylester of iodinated poppy-seed oil fattyacid）为载体、由肝动脉注射给药的抗癌药物获得批准的，自1994年上市后抗肿瘤效果获得首肯，但该药存在可能导致肝动脉血管损伤、对肝胆系统的影响不可逆转等问题，对以后治疗及预后有影响，用药安全存在隐患。因此，寻找与碘化子油脂肪酸乙基酯亲和性高、抗癌效果不逊于净司他丁斯酯、预后安全、隐患小的药物成为药物研发的新目标。
miriplatin hydrate是日本国立癌症中心研究所前田等人研发的脂溶性铂复合物，与碘化子油脂肪酸乙酯的亲和性高，能稳定溶于碘化子油脂肪酸乙酯构成缓释药物，经肝动脉给药后选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢地释放药物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究为基础，从20世纪90 年代开始有关本品的合成、物理性质、制剂化的探讨以及非临床试验，并以获得的非临床试验结果为依据，从1994年开始在日本对肝细胞癌患者进行临床试验。1994 年10 月开始ⅰ期临床试验，1998 年7 月开始ⅱ期a 阶段临床试验，2002年4月开始ⅱ期b 阶段临床试验。临床试验表明，不仅对首次接受治疗患者，而且对
一些曾接受过肝切除术等其他方法治疗又再次复发的肝细胞癌患者，本品都显示出良好的抗
肿瘤效果。而且本品的不良反应都是本疗法已知的一般性不良反应，患者只要在精通本疗法的医疗机构接受本品治疗，这些不良反应可耐受。基于这3次临床试验的以及ⅱ期b 阶段临床试验的后续给药试验，本品最终获得了日本厚生劳动省的批准。
7. 市场前景
肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％，日本2005 年肝细胞癌患者约6.6 万人。临床试验显示，不论是首次接
受此项治疗肝细胞癌患者，还是一些接受过肝切除等其他治疗方法的复发患者，本品都表现出良好的抗癌效果。而且产生副作用均为这类治疗中常见的副作用，在精通这类疗法的医疗机构接受本品治疗，这些副作用都控制在耐受范围。该产品合成难度小、副作用小、疗效显著、市场附加值高，且在我国无化合物专利，因此具备开发价值。
8. 知识产权情况
miriplatinhydrate在中国不存在化合物专利，目前检索到与本品相关的专利有jp11-315088、jp2004083508、wo94/14470以及cn101768191a。专利jp11-315088、jp2004083508、wo94/14470在我国无同族专利，不存在侵权风险。专利cn101768191a为工艺专利，虽尚未授权，但获得授权的可能性极大，因此应注意规避。
9．原料药工艺路线及研究情况
已完成小试开发，质量稳定，可与客户联合申报。
10. 制剂处方工艺研究情况
进行了初步试验，待与合作厂家合作申报。
北京凯瑞科德药物技术研究有限公司
高月
15233650503