道格拉斯&;哈纳汉(d h)与罗伯特&;a&;温伯格(r a w)共同发表了一篇影响深远的论文。在这篇《癌症的标志》(t hc)中两位科学家详细阐述了肿瘤恶性化的机制：突变在一个细胞中不断累积直至它落进癌症的兔子洞。也就是说肿瘤筛查向着良好的方向发展是可能的,未来还有很多值得我们期待的地方。
纳汉和温伯格挖掘出了癌细胞在形成肿瘤的道上必须获得的个标志：癌细胞必须具备不断刺激自身生长的能力并能忽略那些生长的信号;癌细胞必须学会绕过机体自身的排障机制并击败端粒()这一存在于染色体末端、细胞次数的计数器;它还要生成自己的血管并最终扩入周边组织发生转移。
直到今天《癌症的标志》仍是《细胞》上引用率最高论文它甚至是肿瘤生物学史上最有影响力的单篇论文。两位科学家提出的单克隆理论(所谓单克隆是指一个有能力的细胞及其产生的后代的集合)仍是现今关于肿瘤的主流理论地位犹如大爆炸理论之于学。在学中始于最初的质能原点奇点奇点膨胀形成了整个;而癌症则起源于单一的叛逆细胞正是这一个细胞最终生长成了整个肿瘤。温伯格令单克隆理论声名大噪而两位科学家的真正目的则是从这一原始理论轮廓出发让人们对癌症产生全新的理解：
现今的医学从业者尚未意识到若我们从整体上阐明了癌症发生的机制癌症的预后及治疗可能发展成为一门单独的科学&;&;我们可以预见靶向每一种癌症标志的抗肿瘤药物将会出现&;&;我们能够想象在未来某一天现今这一由细胞生物学、遗传学、组织病理学、生物化学、免疫学和药理学交织而成的癌症生物学将成为一门具有概念架构与逻辑关联并且可与物理学或化学并驾齐驱的科学。
一门像物理学一样的癌症科学!这一设想何其大胆却并非不可能实现。然而在温伯格发出这一豪言壮语的十几后科学家虽冲破了癌症的层层但是癌症似乎总会抛出新的谜题。
在《肿瘤的标志》发表后的十余中人们逐渐发现并不只有基因突变才能改变遗传信息导致肿瘤的发生。dna碱基序列的缺失、增加、重排都可能成为肿瘤的始作俑者。遗传信息还能通过更加微妙的方式发生变化。
基因上结合的一些标签可以改变基因组的形态使得一些基因可能因此而另一些则可能被掩藏起来基因的表达亦得到相应的促进或。
这些变化能够影响细胞的功能却并未改变dna的序列。我们将这样的变化称作表观遗传英文中叫做。来自希腊语指越过、超出或者在&;&;之上。细胞有一个基因组同时也有一个存在于dna硬件之上的软件这个软件就是表观组。与基因组一样表观组也很稳定可以遗传至子代细胞。
以上研究无非是要说明癌症的发生并不仅仅是基因坏掉了那么简单。当细胞受到比如遇到致癌物、饮食的改变甚至压力时它的dna序列或许不会发生直接的改变但基因上表观遗传标签的分布却会受到影响。
这不禁引发了新的担忧。表观遗传在肿瘤发生中扮演的角色使得某些不会dna结构的物质也可能具有致癌作用。但与基因损伤不同表观遗传的改变是可逆的。现在我们仍不知道表观遗传在肿瘤发生中到底扮演了多么重要的角色。与细胞中发生的所有事件一样甲基化或组蛋白修饰等表观遗传变化同样受到某些基因的调控而已有研究表明在许多不同的肿瘤细胞中这些基因都发生过突变。这样看来也许基因突变仍是一切的根源。
更加令科学界莫衷一是的是一个名为肿瘤干细胞的争议性理论。干细胞存在于发育阶段的胚胎中可以无限增殖并始终保持未分化的状态。当机体需要制造某种组织时干细胞的基因会以某种特定的方式激活从而分化成为具有专门功能与身份的成体细胞。当胚胎完成发育之后个体中仍然存在具有相似功能的成体干细胞随时准备分化以替代那些受损或死亡的细胞。既然强大的干细胞可以制造正常组织它们为什么不能制造肿瘤呢?
这彻底了人们对肿瘤的传统理解。传统观念认为所有以特定模式发生突变的癌细胞都有形成肿瘤的能力。而根据肿瘤干细胞理论只有一部分具有干细胞特性的癌细胞才能促进肿瘤的生长和扩张唯有它们才能无限增殖、转移并产生新的恶性病灶。若真如此癌症学家的负担可是轻松了不少而化疗的失败也就有因可循了一切都是因为肿瘤干细胞逃过了化疗药物的制裁。一旦将这祸根拔除恶性化的病灶便会随之崩塌。
基因通过a、t、g、c四种碱基的排列组合创造、调控生命的进程不同的基因有着相异的形态而螺旋结构的dna中这些碱基的排布模式能够被复制到一种叫做rna ( rnarna)的中。rna随即到达核糖体将自身承载的信息成为蛋白质其中亦包括了协助这架遗传机器运转的酶类。克里克将这一理论简化成为至高无上的中心即遗传信息从dna到rna再到蛋白质的流转。
然而麻烦很快就来了。并非所有dna都能编码蛋白有些基因序列只能产生rna或转运rna(rna)而另外一些则是发挥了调控的作用通过或促进某些基因的表达控制这些基因的蛋白产物。
上世纪代初科学家开始注意到一种新的rna。当这种rna与rna相遇便会抑止rna的信息运输功能。由于身量极小人们将这些rna取名为微小rna(rna)。
rna分为许多不同的种类它们通过改变自身的数量调控不同蛋白的合成。和细胞中几乎所有其他组分一样rna也不可避免地参与到了肿瘤的发生与发展之中。假使某种rna能够一个促进细胞生长的原癌基因那么缺少这种rna 的细胞便会长得更快。反过来说如果另一种rna 在细胞中过多便可能住一个抑癌因子。事实上同一个rna能够调节许多不同的基因引发一连串的交错效应。
这的基因都存在于我们身上的细菌而非我们自身的细胞之中。背景似乎与景对调了这就又令我想起了发生在中的故事：原本中看似最为广袤的实际却充满了暗物质与暗能量。然而尽管学有如此之多的新奇发现大爆炸理论仍然保持着自己不可撼动的地位。大爆炸理论已不像从那般简单与明晰但它却是整个学图景上浓墨重彩的几笔;它是一副框架而其中所有的东西包括偏离与差错都不是没有意义的呢喃。
的道理同样适用于哈纳汉与温伯格那个癌症的标志。两位科学家又共同撰写了《癌症的标志：下一代》(hc : t n g)回溯了自上篇文章发表后的十余间癌症生物学界所取得的进展。他们的结论是标志原则的地位比以往任何时候都要坚固。当然关于肿瘤的形成机制尚存有许多还未厘清的复杂理论肿瘤干细胞和表观遗传或许能在其中发挥更大的作用。也许最终我们发现的标志会超过个但愿这数目有限亦不会大到不可思议。