从关山难越到部分引领中国基因测序仪的研制开发攀越关山、跋涉荆棘经历了起伏跌宕的。要知道孕前筛查市场一定会给整个行业带来极大的影响力。
来自深圳的消息国产基因测序仪 dnbseq-t原命名 mgiseq-t正式交付商用。从去发布以来诸多业内人士和媒体将 t 誉为中国基因产业突破上游技术壁垒实现跨越发展的现实注脚。
从关山难越到部分引领中国基因测序仪的研制开发攀越关山、跋涉荆棘经历了起伏跌宕的。
一位名叫杜尔贝科的美国生物学家震惊了医学界。他发表了一篇名叫《癌症研究的转折点——人类基因组的全序列分析》文章首次提出了从基因角度研究癌症攻克癌症的新思路。
在世纪后好奇的人类已经在探索未知的路上开展了两大科学工程其中一个叫做「曼哈顿原子弹计划」另一个则是大家熟知的「阿波罗登计划」。
在杜尔贝科发表的这篇论文过去的时间美国国立卫生研究院和能源部宣布了三项人类科学工程：「人类基因组计划」。
这个计划将测定组成人类染色体所包含的核苷酸序列从而绘制人类基因组图谱最后达到破译人类遗传信息的最终目的。
跟原子弹和登计划不同的是人类基因组计划是一项跨国跨学科的科学探索工程因为人类种族多样遍布全球只靠美国一己之力无法完成。起初英、、法、德等国家先后加入。
在美国一名叫福莱特利j f的轻人成为了人类基因组计划」的一员。 之后他被一家刚刚融资不久的基因招入麾下。时至今这家已经是全球市场份额最大的基因测序仪制造。的名字叫 i而这家的董事会执行主席正是福莱特利。
同样是在代有一位比福莱特利小一岁的中国研究员在「人类基因组计划」中跳了出来他跟几位中国科学家一起代表中国承担了人类基因组计划的测序任务即人类号染色体短臂上约万个碱基对的测序任务。中国也成为「人类基因组计划」的六个、也是最后一个参与国。
这位研究员叫做汪建几乎跟 i 同一时间汪建等人在成立了中国一家基因——华大基因下称华大 华大下属测序设备业务板块——深圳华大智造成立后者也在今天成为了测序仪领域的明星。
在 「人类基因组计划」完成后的后华大和 i 都站上了基因领域的技术和商业之巅。一家在中国被认为「基因界的腾」另外一家则是长期以来基因组分析工具的霸主。
但福莱特利和汪建可能都不曾想到曾经联手为人类秘密做出贡献的两位科学家会在若干后短兵相接。
的三个时间里这两家已经在专利战上有了超过次的交锋。 至i 先是在德国、丹麦等地对华大智造发起专利诉讼。 华大智造则在美国起诉 i 专利侵权。
在更早之两家已经在基因测序仪领域进行着激烈的「赛马」。
华大智造发布了自主研发的超高通量基因测序仪——「dnbiseq-t」发布时产品名 mgisseq-t。这台堪称「超级生命计算机」产出数据达 t算得上是目全球生产能力最强的基因测序仪。
另一方面 末i 斥资亿美收购 pb除此之外ims?d 基因测序仪获得国家药品监督管理局的批准上市。
这是基因测序设备领域一次如此密集、针对性的两家的技术交锋。基因测序仪领域的冠亚军正在掀起了一场有史以来最凶猛的技术之战。
崭露头角的中国基因测序仪也因此被全球生命科技产业链所广泛关注。从萌芽、潜行、到突破、对决中国基因测序仪往事精彩纷呈足堪「回味」。
▉ 测序仪的往事
「登上球和治愈癌症你觉得哪个更容易实现？」上世纪美国媒体的一次民调中被问到这个问题的多数人都会回答癌症可能治愈登上球是不可能的。
然而时至今阿波罗号飞船已经登人类依旧奋斗在治愈癌症的征途中。今天生物医学界对癌症的其中一个主要共识是：癌症是一类基因病几乎所有癌症都是由于基因的变化突变引起的。可以说人类攻克癌症的一步就是破译基因序列。
但在本世纪初一个个人全基因组测序耗费花费亿美才得以绘制完成这也基因科技难以快速突破和普及的主要原因。
成本速度质量是基因测序领域的三大要义。做好以上三点才可能获取足够多的基因数据量以构建庞大的数据库进一步探究某个基因的变异所代表的确切含义。
换句话说癌症的秘密人体生老病死的秘密万物生长的秘密都受控于生命的遗传密码——基因组但要更高质量、更快速和更低成本获取这些数据实现对生命的认知和掌控需要的核心工具就是基因测序仪。
有医学领域的研究人士表示只有测序仪不断迭代推动测序成本下降整个基因科技产业才可能走进公众医疗领域进而拥有商业景。
一位基因领域的研发人士曾对记者说：因为测序仪制造需要整合光、机、电、液、生化、芯片、算法等诸多沿学科能力并且需要经过长期磨合。因此基因测序仪技术壁垒极高。
在「人类基因组计划」过去的里涌现了大量投身测序仪制造的在技术和商业的更迭中这些也不断经历起伏、消失、竞合。
最初的市场领先者是美国应用生物系统abi这家在上世纪代中期设计了一台自动荧光测序仪帮助生命科学研究进入了自动测序的新时代。但新时代并不总是开满「鲜花」进入新世纪后它的领先地位就被撼动了。
测序仪的另一个浪潮出现在几家推动行业格局嬗变并影响至今的开始崭露头角
这一一台高通量基因测序仪由推出这是一个基于焦磷酸测序原理的高通量基因组测序系统。随后罗氏以亿美收购了并在推出了更新的 gs flx 测序系统。
同是在出现一家叫做 c g 的简称 cg具备自主研发测序仪的能力且有测序仪产品。在后这家对于中国测序仪的发展有着极为重要的意义。
二s 也推出了自己的测序仪系统——g a简称 ga。 i 以亿美的高价收购了 s使 ga 得以商品化自此进入快速发展阶段
abi 与 i 合并成立了 l t。并在两后推出了 i pgm 桌面型测序而在这家就被 t f 所收购。
在诸多西方的努力下基因测序的成本也开始不断下降。通过测序设备和技术的迭代显著降低测序成本并进而赢得市场优势也成为基因测序领域诸多竞合、并购的背后逻辑草蛇灰线深刻影响今的行业格局。
一个数字是 全基因组测序的成本已经从亿的成本开始下降到了美。 进一步降至美。
对于此时远在中国的华大基因来说在过去很长一段时间其技术积累都在基因组学研究与基因测序技术应用而不是上游测序仪。
汪建和他的团队一次被大众所了解。时任美国总统克林顿、英国首相布莱尔宣布人类基因组工作框架图绘制完成之时特别感谢了中国的科学家。
紧接着华大自主启动、独立完成了一个大型项目：水稻基因组。
令华大更加声名鹊是起在后。在非典肆虐用个小时就测出了 sars 病毒序列用个小时做出了 sars 检测试剂酶联免疫试剂盒。
有媒体报道称在华大曾想过自主研发基因测序仪并计划在杭州进行国产化尝试但最终未果。
华大从中科院体系分离南下落户深圳。同在这一美国 i 基于边合成边测序方法的高通量测序仪开始投入市场基因科技迅速迭代突破国际科技竞争越来越激烈。
做上游硬件还是中下游应用？选择测序仪还是测序服务？在基因领域奋战的们纷纷做出抉择。当时投身中国基因测序的力量还在市场化的浪潮里起伏不定国产测序仪不得其门而入。
▉ 测序仪战争的夜
时间来到。
经过了超十的发展华大已经形成了较为成熟的业务主要的领域集中在产业的中下游即测序业务。但在上游测序设备则几乎处于空白地带。
缺乏测序仪的华大在当时面临着艰难的境遇。基因测序服务业务正在大幅上升受制于测序平台能力有限华大不得不需要购入大量的测序仪重新「武装」测序平台。
当时全球最好的测序仪制造之一就是 i。i 当时在技术上具有瞻性新型测序仪既保留了边合成边测序的模式也增加了光学和系统设计这让华大创始人汪建颇为心动。
最终为了购买 i 的仪器华大和汪建走了一步震动行业的「险棋」。当时华大资金有限便向中国国家开发银行申请了亿美的信贷而其中花费了亿美购买台 i 生产的 hs 测序仪每台的市场价为万美左右相当于一台豪华跑车的价格。
顶着外界的质疑华大斥巨资购入了 i 的仪器。当时对于这个举动的质疑之一是测序技术更迭迅速仪器价格会下降很快是否有必要购买这么多台、如此昂贵的测序仪；质疑之二是否真的有这么大的市场来支撑这台测序仪的运转。
但最终从结果来看华大赌对了。
在买入设备之后其中的台仪器部署在华大香港中心 台放在深圳总部其他放在各地实验室为全球客户提供服务。
华大的营收突破十亿。 这一数字还只是亿。利用这台测序仪华大一跃成为全球最大的基因组学研究机构。
这项合作也让 i 收获颇丰。一个数据是华大的订单是 i 迄今为止最大的单笔交易占据了 i 全部产量的 。
这也许是华大跟 i 的唯一而又短暂的蜜期好景不长随后的两华大跟 i 的关系开始急转直下。
对于这段历史一位华大的管理层曾对媒体表示原本 i 出售给华大的仪器价格就比北美市场的售价高出一倍但后续出售给华大的试剂仍不断提价每的涨幅约为 而且到货时间不定损坏的仪器也未及时地维修严重影响华大与下游机构的合作和科研进展。
除此之外在华大准备按国家规定基于购买的 i 设备向国家监管部门申请基因测序设备注册审批时遭到了 i 的消极对待。
在基因行业的资深人士看来i 这样做的主要原因在于华大已经在中下游测序服务领域占据了较大的份额i 作为上游企业希望通过设备和技术壁垒「垄断「整个产业链条的话语权而消极对待这位大客户核心是为了遏制华大的快速发展。
至因上游设备受限华大的测序服务业务遭遇了所未有的阻力。遭遇到「卡脖子」的切肤之痛被按下「暂停键」的中国基因测序仪开发被再次启动。
▉ 国产测序仪曙光初现
在芯片领域上游受限的「卡脖子」情况司空见惯。比如期发生的本停止给韩国供应原材料也让韩国颇为被动。
基因领域同样如此。汪建等人清清楚楚地看到了技术壁垒所带来的威胁但同时存在的矛盾在于解决这个问题的路径艰难且狭窄：要么从零开始做研发要么与拥有技术产权的上游制造商展开合作。
通过自主研发仪器是华大首先考虑的方式。但因为测序仪制造属于资金密集和技术密集领域需要长时间的技术积累自主开发难度太大。
因此退而求其次收购成为唯一可行且现实突破路径。但收购的标的在何处呢？
在当时除了 i测序仪产业链上的并不多c g、t 、罗氏等算得上是测序仪领域的优质企业。
不久后机会来了。
华大收到了 c g以下简称 cg的的收购邀请函。这是一家位于硅谷的地处美国加州山景城。
虽然 i 已经是明星但 cg 在技术实力方面也颇为硬核。cg 成立于具备自主研发测序仪的能力且有测序仪产品但它只提供测序服务不售卖测序仪。在它的创始人看来这能降低科研工作者在设备上的经费和时间投入把更多的时间用在研究本身。
《科学》杂志曾于刊登了 cg、哈佛医学院和华盛顿大学的研究人员的科研成果他们完整地测序和分析了三个人的全基因组序列在保证精度的同时成功地将个人基因组测序的成本降至美。
其中的奥秘便是 cg 独特的联合探针锚定聚合等关键性技术一次测序每台机器能获得g 的数据。
虽然技术先进但 cg 的商业运营并不是太顺畅作为纳斯达克上市cg 在产品商业化上面临来自投资人与产业环境的双重压力。
在资金短缺的情况下cg 于当宣布寻求战略合作和并购买家。在华大之外i 等厂商均表达了收购意愿。
「cg 与华大的目标相优势互补。华大能获得测序仪专利技术比如联合探针锚定聚合的关键性技术还能摆脱 i 对其发展的束缚获得主动权降低测序成本」一名基因行业高层人士对界面新闻记者表示。
在 cg 的创始人 r d 博士看来i 主要出售测序工具。相较而言华大才是数十家表达收购意愿的机构中最完美的合作者。华大不仅会沿用和大力发展 cg 独特的测序技术还可以为 cg 提供从基因组到蛋白质组学的整体解决方案这是 cg 想要的发展方向。
曙光初现但即便是你情我愿的收购中国基因测序仪的「萌芽」也需要冲破重重「铁闸」。
▉美之差的惊魂收购
「华大并没有的成功把握」一名参与当时交易的人士曾在事后对媒体披露。
中国民营机构收购海外纳斯达克上市并没有成功先例可循。此华为、中兴以及中海油在美国的收购计划都因为各种阻挠而最终失败。
就在华大宣布收购 cg 之三一重工在美国投资风电站的计划刚被拒绝。这也为收购 cg 增添了新的压力。此次收购风险高不确定性大竞争者强大。
其中竞争者 i 便是最大的不确定性之一。同为具有测序设备生产能力的企业i 是 cg 的竞争者 i 以其强大的市场占有率成为基因产业上游的领头羊。两家测序仪生产商都有自己独特的核心技术如果 i 拥有 cg或许会为了巩固自己的技术地位而让 cg 的技术在市场上消失。
在并购夕i 开始向 cg 提起?讼告它侵犯自己的专利权。这一「策略」一时让华大进退两难——如果这一侵权成立华大看重的联合探针锚定聚合的关键性技术将不再为 cg 所有收购将变得毫无意义。
同时cg 随时面临破产风险一旦 cg 在收购尚未完成宣布破产而被拍卖华大便再无收购的可能。面对这一风险几方人员都在等待靴子的落地。
竞拍要求参与者对每股价格进行报价价高者得。「」这意味着如果报价比对手高出很多虽然能让对手出局但也会提高收购成本。而如果报价比对手低出局的便是自己」
华大的财务团队经过估算给出了美的建议价格而此次收购的财务顾问花旗则给出了美的报价。
上述参与过交易的人士回忆华大最终给出了美的报价奇妙的是这一报价以美的优势击败 i。华大与 cg 达成每股美的收购协议。
华大以亿美的价格完成对 cg 的收购。这一全额收购方式既保留了 cg 的完整性也让华大获得 cg 的专利技术并迅速完成技术升级、产业升级得以在测序服务之外在上游测序设备领域突破布局。
仅仅有了 cg 的专利和早期技术并不意味着就能直接转化出量产且成功的国产基因测序仪不然该也不会选择出售的道路。
当时的项目组成员拿到 cg 的基因测序仪原型时曾感到一筹莫展：设备整体设计精密、追求硬件系统的完美但也造就了重达两吨的个头和数千万的售价从定位上和产品形态上像极了「超算」。
在华大工程师看来追求极限的原有设计在早期测序仪集中在少数玩家的情况下比较适合但是在测序仪逐渐普及到许多企业客户、高校和临床医院的时候更需要性价比高、更灵活而同样精确的「台式机」、甚至「笔记本」。
这也最终成为中国基因测序仪潜心突破的「路线图」。
在收购了 cg 三之后 深圳华大智造科技有限成立这是华大集团为了上游测序仪产业而独立设置的业务板块。
《财新》的报道指出华大与 i 的专利争议上华大的测序信号放大技术正是来自于美国 cg 创始人 r d。
这几来华大智造发展迅猛根据其官方提供的数据成立三来收入复合增长率超过 中国市场占比超过三分之一。
截至 华大智造测序仪全球装机量突破台用户超家遍布个国家及地区。截至 基于华大智造测序平台累计产出数据超 p发表高水平论文超篇。
国产替代也开始了数据显示 - 华大从 i 的采购金额分别为亿、 亿和亿在当的采购额中分别占比和 而在华大对 i 的采购额同比下降 。与此对应的媒体报道是华大表示在内部已「完全实现自主替代」。
目全球只有两个国家、三个可以量产临床级别的高通量基因测序仪分别是 i、华大智造、t f。
国产基因测序仪就是在这样一个寡头之争的环境中破局伊始就开启了技术与专利的大战。
▉ 征途刚刚开始
「尼克松先生你能攻克癌症。」
拉斯克医学奖创建人玛丽·拉斯克m l花了万美登了这个广告巨大的标题几乎占了《纽约时报》的整个版面。
标题下方还写有一句话「我们就快找到解药了只缺把人送上球的那种决心、资金和全盘计划」这句话来自被公认为癌症研究教父的波士顿医生悉尼·法伯s f。
在人类基因组计划中美国每准备斥资亿美投入这个项目预计完成。
在美国犹他u州阿尔塔a的一个小会议室里美国能源部召集起来的一众遗传学顶尖科学家们正讨论如何探索美国在本广岛投下一颗原子弹后居住在下风口的人口中基因突变的发生情况。但众人经过长久的讨论也并未得出任何可行的方法。
几十的基因探索决心有了资金到位计划周全但人类的基因仍旧没有获得完美的解答。
「人类对于自己的了解可能还只是区区 」一名基因行业人士对界面新闻记者说。
基因领域的人都明白目整个行业最需要做的还是要想方设法让测序数据通量不断增大价格再不断下降这是基因科技最终能走向大众唯一核心必要的条件。
测序成本的新一轮竞争已经再次开始这一次的「主角」换成中国基因测序仪。文提到已正式交付的国产超高通量测序仪 dnbseq t已将每 g 的测序成本降低至约美这也是目全球最低的测序成本。
在天津达沃斯上福莱特利与汪建见面了他们在一场论坛上成为了嘉宾和谐而自由地表达各自的见解就像一对老朋友一样在场上谈笑风生。
他们俩的心理应该都明白 基因探索其实征途才刚刚开始。技术层出不穷周期不断压缩、成本逐下降。这个行业从不乏新玩家因循不同的技术路线 o n 等正成为市场的追赶者一如当的 i 和华大。
最重要的是中国基因测序仪在几经波折蓄力潜行后终于走上世界舞台初试啼声。