本文转载自“ba”。由于这些理由，我觉得全基因组关联分析的情况还比较乐观，市场还处于一片蓝海的阶段。
nibs袭荣文实验室在n c b杂志在线发表了题为“t s - - ”的研究论文。该论文发现转录因子s 在果蝇肠上皮干细胞中的瞬时表达决定了干细胞将产生内分泌类型的子细胞提示转录因子的振荡表达调控了干细胞的命运抉择。
细胞的命运决定是发育生物学和干细胞领域的关键问题之一。果蝇的肠上皮干细胞i简称isc是一个研究多能干细胞命运决定的一个相对简单的模型。isc默认的子细胞命运是具有营养吸收功能的肠上皮细胞eec而另一类具有分泌功能的内分泌细胞e 简称ee的命运是如何决定的尚不清楚。
之的研究证明了果蝇复合基因a-(as-c) 在ee分化过程中的作用其中的一个基因() 也被证明对ee命运决定即是充分也是必要的。 然而s是如何被调控的及它是如何促进isc向ee命运决定的尚不清楚。袭荣文实验室在 d杂志上曾以封面论文形式报道了果蝇肠上皮干细胞分化过程中的命运抉择机制发现转录抑制因子t是控制干细胞向肠内分泌细胞分化的关键抑制因子能够抑制as-c基因的表达【】为进一步理解肠上皮干细胞分化时的命运抉择机制及细胞可塑性的分子基础奠定了基础。
基于s对于ee产生的必要性研究人员利用rna从果蝇虫蛹阶段开始抑制s的表达由此产生了无内分泌细胞的肠上皮然后再恢复s的表达来观察ee从头开始产生的过程。利用这个分析他们观察到一个isc先是分裂产生一个ee体细胞命名为eep而这个eep则再分裂产生一对ee细胞。为进一步分析这个过程研究人员在isc中过表达s然后监测一段时间内的细胞演变过程。短暂地过表达s迅速引起细胞分裂的反应同时还诱导了ee特异的转录因子 p的表达而p却是一个很强的细胞分裂抑制因子【】。这些特性构成了一个精细调节的环路指导一对ee细胞经过两次有序的细胞分裂从一个isc特化而来：isc先经过一次不对称分裂产生一个eepeep在终末分化再发生一次细胞分裂最终形成一对ee细胞。
为了观察s在肠上皮的表达模式研究人员利用crispr-c技术构建了一个s基因带gfp的敲入品系。 s-gfp融合蛋白在大部分的isc中呈现极弱的表达但在一小部分约的isc中有明显的上调和激活。通过进一步鉴定出s基因表达调控区域并利用调控区域s-进行的细胞命运追踪实验证明s高表达的isc立即产生的子细胞基本都是ee而s会迅速在isc中下调这些isc因此很快就恢复向肠上皮细胞ec命运分化的默认模式。
这些研究结果提示s在isc中的瞬时表达导致了ee命运的决定。s的瞬时表达是如何实现呢？ 结合遗传实验rna- 分析cip-和 did 分析研究人员发现了两个反馈调节环路介导了s在isc向ee分化之的瞬时表达: 一个是s基因转录水平的自激活使得s在细胞内逐渐积累直到表达量足以引起ee命运决定的发生；另一个是s和 (e()) 基因间的负向反馈调节环路在s到达高水平时被诱导出的e()蛋白会迅速抑制s的表达使其还原到默认的低表达模式。
果蝇肠上皮干细胞的命运抉择机制模式图
由于反馈调节是介导生化分子周期性震荡的常见机制比如刚刚获得诺奖的生物节律的调节等。因此这些反馈调控环路可能介导了s在isc中周期性的上调作为“生物钟”介导周期性的ee的产生。进一步的细胞和分子水平的分析结合活体成像技术应该能帮助验证这个干细胞命运决定的生物钟调节学说并探究转录因子的震荡是否以及如何受环境因素的调控。
据悉nibs与北京协和医学院联合培养的博士生陈君为本论文一作者袭荣文博士为本论文通作者。
袭荣文实验室长期从事细胞命运决定相关研究不久该实验室在s c r杂志发表论文发现了在果蝇肠道干细胞向肠内分泌细胞分化的过程中存在一种通过连接蛋白p p介导的正反馈调控机制这一机制使得转录因子p不断在体细胞中积累从而驱动了ee细胞的分化与成熟【】。
注：上述文字主要来源于nibs！
参考文献：
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