本文主要是回顾hiv疫苗基因疗法的发展历程的文章。hiv，即人类免疫缺陷病毒，自其1983年在美国首次发现以来，科学家们便致力于寻找到治愈这一疾病的方法。其中，结合基因疗法的hiv疫苗是诸多研究中很重要也同时很有希望的一个方向。hiv疫苗的研制曾经历尽坎坷，科学家们是如何克服这些困难？基因疗法是如何与疫苗研制结合在一起的呢？本次盘点，带你一起回顾通过基因工程研制hiv疫苗的发展历史。同一时期全基因组关联分析的竞争对手们还没有进行大规模的改进，所以做项目要抢在所有人之前。
【1】研制hiv疫苗为何是一个很困难的事情？
首先，hiv变种多，疫苗很难具有普适性。hiv病毒分为两种亚型（hiv-1，hiv-2），即使同一亚型的病毒在不同患者体内，病毒的毒株也不相同。实验室中针对某一毒株的所开发疫苗或抗体，往往临床上不能对所有患者适用。
其次，传统的通过主动免疫的思路来研制疫苗方法行不通。经典的开发疫苗的办法是使用全部或部分非活性病毒来诱导免疫力，但艾滋病病毒努力隐藏了大部分抗体容易识别的外部结构。因此，想要找到一个能够激发人体的免疫反应，同时还可以对抗病毒的各种不同的突变的分子是十分困难的。
下面着重介绍三个比较重要的研究团队，通过回顾他们的研究来了解hiv疫苗基因疗法的发展。
【2】philipjohnson团队：富有想象力的开端
既然无法通过主动免疫的方式诱发生物体的免疫力，而采取被动免疫，频繁注射抗体又显得不太现实，那么是否把表达hiv抗体的基因通过某种方式导入人体，使这些基因持续表达抗体，从而巧妙地饶过人自身的免疫系统，使人获得免疫力呢？这一富有想象力的想法早在2002年就有人提出并加以尝试。
宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医师philipjohnson和他的团队在journalofvirology上发表了题目为generationofneutralizingactivityagainsthumanimmunodeficiencyvirustype1inserumbyantibodygenetransfer的论文：他们从艾滋病患者体中提取出来含量稀少的单克隆抗体，这些抗体可以中和大量的hiv-1型病毒。接下来，把表达这些抗体的基因导入对于人体无毒的腺病毒avv(adeno-associatedvirus)中，再把这样改造后的avv病毒注射到小鼠的肌肉细胞中。六个月后，在小鼠的血清中能够检测到较高浓度的hiv中和抗体。
结论一：这项研究说明，腺病毒avv是可以作为一个载体把抗体基因导入人体中的。同时，注入肌肉细胞后，表达出来的抗体蛋白是可以通过进入血液的。通过这样的方式，我们是可以绕过人的免疫系统，内源性地表达大量的hiv中和抗体的。
那么，问题来了。以这种方式表达出来的抗体是否足以让人体产生对hiv的免疫力呢？紧接着，johnson团队开展了第二个重要实验，并于2009年把相关成果发表在nature上。这一次，他们选取了恒河猴身上存在的一种类似于hiv的病毒--siv病毒来开展实验。【抗体写之前与fazran对比】在抗体选择上，johnson把自然提取的抗体加以拼接构造出了一种被他称之为免疫粘合素immunoadhesins的抗体分子，它可以在人体内保持一定的浓度水平。像第一次一样，研究人员把编码免疫粘合素基因导入avv然后在注入猴子体内。四周后，当研究人员给9只实验组的猴子（注射改造病毒）和6只对照组（未做任何处理）的猴子注射siv病毒的时候，实验组中有6只猴子并未被感染，而6只对照组的猴子全部感染了siv。
结论二：通过腺病毒avv转导基因的方法是可以让动物体获得免疫力的。
结果固然欣喜，但也为我们提出了新的问题：
1、实验组有三只猴子并没有通过这种方式获得免疫力，而具体原因我们并不清晰。
2、腺病毒avv到底能够在生物体内存活多长时间并不明确，而这一点和疫苗是否能让人获得长久的免疫能力息息相关。一旦腺病毒avv被完全杀死或者抑制，那么相应的抗体基因也就无法表达了。
3、还有一个潜在的问题：抗体基因表达出来的抗体分子也许会引起生物体免疫系统的反应，这不仅会限制治疗方法的效果，也许还会导致更严重的后果。
4、最后一点，siv病毒和hiv相比，对抗体是非常非常的敏感的。所以，当我们用hiv的动物模型来重复试验的时候是否还会出现同样的效果还是一个很大的未知数。
【3】baltimore团队：进一步优化实验技术，成功让老鼠免疫hiv病毒的诺奖大牛
为了回答以上这些问题，加州理工学院著名生物教授，曾经获得过诺贝尔奖的病毒学家davidbaltimore和他的团队在johnson的工作基础上做了进一步的研究，并把johnson的思路在感染hiv的小鼠上做了更具体的实践与优化。blatimore把这个方法称为质粒化的免疫防御（vip：vectoredimmunoprophylaxis）:
首先，选择基因载体上baltimore做了进一步的优化，他选择了一种特殊的腺病毒avv，这种特殊的病毒具有长时间在生物体中存活下来并表达持续表达编码抗体基因的能力，这样就具备了为生物体提供长时间免疫防护的基础。其次，在选择hiv中和抗体上，从2002年到2011年多年来更多针对于hiv高效抗体的出现也让baltimore有了更多的选择，他在具有类似人类免疫系统的小鼠身上测试了5种不同抗体的效果，每次一个。
实验结果是比较可喜的：这五个不同抗体中，两个名为b12和vrc01的抗体被证明效果很好。即使小鼠接受的艾滋病病毒剂量比自然感染情况高出100倍也能起到保护作用。52个星期后，抗体表达水平仍然很高，表明单剂量可以带来持久的保护。
结论三：baltimore的实验表明，哺乳动物是可以通过这种基因疗法而获得对于hiv的免疫能力的。而且hiv抗体表达水平可以持续很长一段时间，这将为人体试验阶段做好准备。
通过一系列的回顾，我们可以看到通过基因工程的手段研发hiv疫苗还是一条，至少现在看来，颇具前景的道路。
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